От греч. onkos – вздутие, опухоль и гены. Гены, ассоциированные с развитием опухолей (трансформирующие гены). По происхождению их подразделяют на вирусные (v-onc) и клеточные (c-onc) онкогены. Вирусные онкогены (более 20) обнаружены в составе трансформирующих онкогенных ретровирусов (v-onc+), а также выделены из опухолей многих видов животных и птиц. У вирусных онкогенов отсутствуют интроны. В нормальных клетках содержатся дикие (нормальные) гомологи онкогенов, включённые в механизмы регуляции пролиферации клеток и называемые протоонкогенами. Эти протоонкогены представляют собой высококонсервативные клеточные гены, обнаруженные у многих эукариот* и имеющие в своём большинстве сегментированную экзон-интронную структуру (исключение составляет только онкоген c-mos мыши, не содержащий интронов). Протоонкогены исходно были обнаружены по гомологии с вирусными трансформирующими онкогенами. Продукты онкогенов – онкобелки, участвующие, главным образом, в процессах внутриклеточной передачи митогенных сигналов (см. Протоонкогены). Все онкогены можно подразделить на несколько функциональных классов:
1. Онкогены, кодирующие белки, гомологичные факторам роста (лигандам рецепторов): hst, int-2**, wnt-1 и sis (c-sis). Последний кодирует гомолог субъединицы B фактора роста из тромбоцитов (PDGF).
2. Онкогены, кодирующие рецепторы факторов роста: erbB (кодирует внутренний домен эпидермального фактора роста, т. е. усечённый рецептор), ros (гомолог инсулинового рецептора), fms, neu, kit, mas, trk, trkB.
3. Семейство близких по первичной структуре онкогенов ras, кодирующих G-белки (GTP-связывающие белки). Белки Ras (p21Ras) локализуются на внутренней стороне клеточной мембраны и активируются, связываясь с GTP. Клеточные онкогены гомологичны онкогенам вирусов рабдомиосаркомы мыши Кирстена (Ki-ras) и Харви (Ha-ras). Сюда же относятся онкогены N-ras из клеток нейробластомы и EJ-ras из карциномы мочевого пузыря человека. При мутировании протонкогенов ras, кодируемые ими белки Ras постоянно находятся в состоянии активной конформации, что и приводит к клеточной трансформации.
4. Онкогены, кодирующие протеинкиназы: raf, src, abl, mos, met, fps, yes (см. Протеинкиназы). Продукт протоонкогена raf – белок Raf является серин-треониновой протеинкиназой МАР-киназного каскада (нижерасположенным звеном – down stream) вслед за G-белком Ras. При передаче митогенного сигнала от рецептора активированный белок Ras (p21Ras-GTP) связывается с белком Raf и тем самым активирует его. Активированный белок Raf фосфорилирует белки МЕК (МАРКК или МКК – митогенактивируемые киназы киназ, а те, в свою очередь, активируют МАР-киназы из группы ERKs) (см. МАР-киназы). После гидролиза GTP Ras отсоединяется от Raf и эта протеинкиназа инактивируется. Если рецептор фактора роста активен – цикл повторяется. При мутировании Ras приобретает конститутивную активность и постоянно активирует Raf. В свою очередь, при мутировании гена raf протеинкиназа Raf также приобретает конститутивную активность и становится независимой от белка Ras. Продукт протоонкогена src – тирозиновая протеинкиназа также расположена в плазматической мембране и участвует в передаче митогенного сигнала.
5. Онкогены, кодирующие ДНК-связывающиеся белки хроматина (транскрипционные факторы и их активаторы): jun, fos***, myc, N-myc, myb, fra-1, egr-1, rel.
6. Онкогены, кодирующие ядерные рецепторы липофильных сигнальных веществ (стероидных гормонов, ретиноевой кислоты и тироксина): erbA, NGF-1-B (см. Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARs)).
*Присутствуют в геномах всех позвоночных животных, а некоторые протоонкогены найдены и в геномах беспозвоночных, например, у дрозофилы (src и alb гомологи) и у дрожжей (гомологи ras и c-has/bas). Протоонкогены участвуют в процессах регуляции пролиферации и дифференцировки соматических клеток, а многие экспрессируются и в эмбриональных тканях.
**Клеточные гены, расположенные в местах преимущественной интеграции (“integration”) вируса опухоли молочных желёз мышей (MMTV), откуда они и получили своё обозначение int-1, -2, -3.
***Показано, что мозг постоянно нервничающих людей и животных (в эксперименте, крыс) содержит избыточные количества белка Fos. При решении интеллектуальных задач также возрастает экспрессия гена fos.