Наиболее распространенная форма нейродегенеративной (когнитивной) патологии позднего возраста (страдает каждый третий человек, доживший до 85 лет), при которой поражаются, главным образом, холинэргические нейроны коры головного мозга (височных долей) и гиппокампа (анатомического образования головного мозга, ответственного за формирование механизмов памяти) (см. также Ростральный).
В последнее время стало ясно, что при БА повреждаются также нейроны базальных ганглиев. При этом после постановки диагноза через 1–3 года головной мозг буквально “усыхает” (появляются пустоты и увеличиваются объёмы желудочков) за счёт отмирания нейронов коры и гиппокампа, и головной мозг становится буквально похожим на швейцарский сыр.
Прогнозируется, что к 2050 г. БА может поразить до 100 млн. человек в мире (в 2012 г. было зарегистрировано около 30 млн. больных). Заболевание обычно выявляется в возрасте 60–70 лет, поэтому его ещё называют сенильным** слабоумием (marasmus senilis), и проявляется потерей памяти, когнитивных функций и деградацией личности, хотя ряд органических изменений мозга начинается за 5–20 лет до проявления явных клинических симптомов (см. Предикторы). Накапливается всё больше данных, говорящих о том, что болезнь Альцгеймера возникает и развивается подобно прионным нейродегенеративным заболеваниям, т. е. запускается патогенными формами нормальных клеточных белков, которые слипаются в нерастворимые агрегаты (см. Прионы). Согласно амилоидной гипотезе, механизм развития болезни связан с формированием в ткани мозга на поверхности нейронов сгустков аберрантных белков – амилоидных бляшек, состоящих из бета-амилоидных пептидов (А-бета (Aβ) – фрагментов амилоидного белка предшественника – APP)***, нарушающих межнейронные связи и приводящих к образованию внутриклеточных нерастворимых белковых агрегатов (клубков), состоящих из тау-белка. Эти амилоидные бляшки и тау-агрегаты запускают процесс дегенерации нейронов через механизм апоптоза. В экспериментах на трансгенных мышах, вырабатывающих аномальный человеческий тау-белок в нейронах так называемой энториальной коры (нижней части гиппокампа), показано, что белок со временем начинает распространяться за пределы энториальной коры от нейрона к нейрону в другие отделы мозга, подобно вирусной инфекции. Именно в энториальной коре начинается процесс отмирания нейронов при болезни Альцгеймера, и он подобен распространению цепной реакции. Уже идентифицированы гены GLIS3, TREM1,2 и TREM2, связанные с высоким уровнем тау-белка в спинномозговой жидкости, который освобождается при разрушении клеток. Эти гены влияют не только на уровень тау-белка, но и повышают риск развития болезни.
Заболевание также сопряжено с повреждениями сосудов головного мозга и часто заканчивается геморрагическими инсультами. Давно известно, что у больных чаще встречается гомозиготность по аллели APO-E4**** гена, кодирующего аполипопротеин-Е (транспортёр холестерина) и, по-видимому, являющегося важнейшим фактором риска заболевания (у женщин ген APO-E4 наиболее тесно связан с этой патологией). Существуют данные, говорящие о том, что полиморфизм гена APO-E4 определяет характер течения болезни Альцгеймера. Аполипопротеиды Е помогают кластеризации молекул А-бета. Кроме того, связываясь с некоторыми внутриклеточными белками, они вызывают их агрегацию и формирование внутриклеточных фибриллярных пучков. Наконец, связываясь с внеклеточным b-амилоидом, они способствуют увеличению плотности амилоидных бляшек и, тем самым, ускоряют процесс нейродегенерации. Показано также, что длительное воспаление и микротравмы мозга могут приводить к нейродегенеративной патологии (отмечена высокая частота заболевания среди боксёров и футболистов). Кроме того, обнаружено, что у больных с синдромом Альцгеймера в клетках головного мозга подавлена активность некоторых генов в результате снижения уровня ацетилирования гистонов, локализованных в этих участках хроматина. Отсюда был сделан вывод, что лекарства, созданные на основе ингибиторов гистоновой деацетилазы, могут оказаться перспективными терапевтическими средствами в лечении возрастных нейродегенеративных расстройств. Обнаружено также, что за несколько лет до проявления клинических симптомов болезни в ткани мозга увеличивается содержание фосфорилированного тау-белка – другого ключевого маркёра многих нейродегенеративных заболеваний. В результате тау-белок образует тау-нити, сворачивающиеся в клубочки, блокирующие аксональный и дендритный внутриклеточный транспорт, что и выводит нейроны из строя (см. Бета-амилоид, Белки-тау (τ-белки), Пресенилины, Секретазы). Наконец, обнаружена и редкая наследственная форма заболевания, встречающаяся в Колумбии (город Медельин), связанная с мутацией (получившей имя paisa, от названия жителей этого региона), обусловливающей раннее развитие болезни (в возрасте от 30 до 40 лет). В другом городе Колумбии Ярумааль, насчитывающем всего 45 тысяч жителей, каждый 9-й его житель страдает болезнью Альцгеймера. Установлено, что в городе распространены близкородственные браки, что может быть причиной наследственной формы заболевания.
В ноябре 2017 г. были опубликованы данные, согласно которым болезнь Альцгеймера может возникать за пределами головного мозга (см. Парабиоз). Появились также данные, указывающие на то, что гены, отвечающие за возникновение БА, необходимы в эмбриональный период развития и в раннем детстве, когда происходит формирование мозга, которое обычно заканчивается в 6 лет. Отсюда, гены, выгодные в раннем возрасте, могут стать разрушительными в более зрелые годы жизни. Компанией “Genentech” (Сан-Франциско, США) уже получен таргетированный препарат “Crenezumab”, представляющий собой антитела, способные связываться с бета-амилоидным белком и препятствовать образованию его агрегатов, клинические испытания которого начались в 2013 г.*****. Однако и с помощью таргетных антител проблема лечения БА оказалась неразрешимой. Поэтому учёные заняты поиском альтернативных диверсифицированных подходов. В начале 2017 г. появились сообщения (Forbes) об улучшении памяти и когнитивных способностей у пациентов, которым проводили противовоспалительную терапию.
В настоящее время стало уже ясно, что когда мозг интеллектуально загружен, вероятность развития болезни снижается. Установлено, что гены, ответственные за снижение концентрации амилоидных пептидов и защиту нервных клеток у “интеллектуально” и физически активных мышей, работают с большей отдачей. Этот эффект следует считать не терапевтическим, а профилактическим. Следует отметить, что борьба с курением увеличила частоту! встречаемости болезни Альцгеймера (см. Мозг головной).
И последнее, китайские популяционные генетики на основании обширных геномных исследований (ими были изучены геномы 90 человек африканского, азиатского и европейского происхождения) опубликовали в 2015 г. эволюционный сценарий (см. сервер препринтов BioRxiv, 2015), согласно которому болезнь Альцгеймера возникла у человечества как следствие развития интеллекта. Эволюция мозга, приведшая к повышению умственных способностей, потребовала новые метаболические условия, вследствие возникновения которых мозг одновременно приобрёл и новые заболевания. При этом произошло изменение, по крайней мере, шести генов, предположительно усиливающих межнейронные связи, в результате чего человек стал умнее своих ближайших родственников гоминин. Но оборотной стороной приобретения “генов интеллекта” оказалась болезнь, поскольку она ассоциирована также с новоприобретёнными генами. Воистину, за всё приходится платить! Синонимы – деменция Альцгеймеровского типа, старческая деменция, сенильная деменция.
*Болезнь была названа немецким психиатром Эмилем Крепелином (Emil Kraepelin, 1856–1926) в честь немецкого невропатолога Алоиса Альцхаймера (Alois Alzheimer, 1864–1915), впервые описавшего в 1906 г. белковые бляшки, находящиеся в ткани мозга вне нейронов, и клубочки, локализованные в теле нейронов, характерные для заболевания. В США часто используют синоним – болезнь Рейгана (по имени президента Рональда Рейгана, страдавшего этим заболеванием).
**От лат. senilis – старческий. Вспомните, имя древнеримского философа и политического деятеля Сенеки, которое означает “Старик”. В развитых странах частота заболевания достигает 30 % среди людей старше 70-ти лет, но в последнее время наблюдается тенденция к омоложению заболевания и первые симптомы могут проявиться уже в 40 лет. Посмертные исследования головного мозга людей старше 80-ти лет, у которых при жизни не было никаких когнитивных нарушений, показали, что у трети из них наблюдаются анатомические признаки заболевания. Предполагают, что от болезни спасает так называемый когнитивный запас – термин, обозначающий возникновение новых коллатеральных связей (путей) между нейронами (возникают в результате активной когнитивной деятельности). Другими словами, активно работающий мозг успешно сопротивляется болезни.
Считается, что на проявление болезни влияют не только генетические факторы, но и окружающая среда. Установлено, что билингвизм (двуязычие) отодвигает развитие нейродегенеративных процессов позднего возраста на 4–5 лет в случаях генетической предопределённости болезни у человека, увеличивая его ожидаемый общий когнитивный ресурс. (В то же время следует отметить, что полиглоты не бывают высоколобыми интеллектуалами!)
***Трансмембранный белок APP – amyloid-beta precursor protein. В норме он подвергается расщеплению при участии протеаз-секретаз с образованием пептидов А-бета (амилоидных пептидов, содержащих 40–42 аминокислотных остатка, которые образно называют “производителями” бляшек). В свою очередь, разрушением этих пептидов ведает фермент неприлизин. Оказалось, что клетки головного мозга человека образуют великое множество форм генов APP (см. Соматическая рекомбинация). В 2019 г. был выявлен новый ген, обозначенный как FAM222A, кодирующий полиморфный белок (452 аминокислотных остатка), высокие уровни которого наблюдаются в ткани головного мозга именно при болезни Альцгеймера. Этот белок, названный агрегатином, взаимодействуя с β-амилоидом, накапливается (агрегируется) внутри бляшек подобно тому, как желток располагается в яйце, и способствует их образованию (показано на мышиных моделях).
****Различные аллели гена APO-E участвуют в метаболизме холестерина и при этом вносят определённый вклад в развитие болезни Альцгеймера. И если APO-E4 – это аллель повышенного риска развития болезни, то аллель APO-E2, напротив, защищает своего носителя (см. Липопротеиды). Поэтому в последние годы аллель E4 принято считать “геном старения”, а аллеь E2 – “геном долголетия”.
*****Израильскими учеными из Тель-Авивского университета разработана вакцина, активирующая макрофаги и клетки иммунной системы против скоплений амилоидных белков в ткани головного мозга у мышей с имитацией болезни Альцгеймера. Недавно было обнаружено, что компонент оливкового масла олеокантал, вызывающий неприятное жжение в горле, увеличивает в головном мозгу содержание белка, выводящего бета-амилоид, а также содержание фермента неприлизина, разрушающего бета-амилоидный белок. В клинической практике существуют и нефармакологические методы (методы нейромодуляции), такие как транскраниальная магнитная стимуляция (TMS), стимуляция глубоких структур головного мозга (DBS), транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS). Определённые надежды в будущем возлагаются и на методы оптогенетики (см. Оптогенетика).